新冠病毒疫苗研发困境及出路之思考（一）

文: 董宇红　林晓旭　

自2019新冠肺炎疫情爆发以来，人类生命面临一场前所未有的巨大威胁，医药界也面临着一场巨大的挑战。

 

重创之下，各大药厂和生物技术公司，纷纷投入重金，加速研究开发针对新冠病毒（SARS-CoV-2）的疫苗，期待疫苗能成为人们预防这个病毒感染的解药。

 

然而，疫苗的研发前景真的如人所愿吗？疫苗真的能成为解救新冠病毒的灵丹妙药吗？

 

疫苗的原理是模拟病毒感染人体的情况，先让人体产生保护性抗体，假想当真正病毒感染发生时，会唤起人体的免疫反应，一举围剿病毒而歼灭之。如果疫苗真的能成功保护人体免受感染，需要具备很多前提条件。人类对病毒特征、感染过程、致病性，以及人体对它产生的免疫反应等需要十分了解，才可能做出有效的疫苗来保护人体免受其感染。这个目标，一些比较简单、稳定的DNA病毒可以做到，比如乙肝病毒（HBV）就有疫苗研发成功。

然而SARS、MERS、登革热病毒（DNEV）、爱滋病病毒（HIV）和埃博拉病毒等RNA病毒却都没有有效而又安全的疫苗问世。主要原因简要剖析如下：

 

首先，RNA病毒变异速度太快。病毒的特性之一是不断产生变异，以逃避宿主免疫系统的清除。在各种病毒之中，RNA病毒变异速度居群毒之冠。比如，同为肝炎病毒，乙肝病毒是DNA病毒，几十年前就有疫苗了，丙肝病毒是RNA病毒，到现在也没有疫苗。

 

按常规，疫苗研发至少12-18个月才能初步做出人体的验证结果，所以一般来说RNA病毒疫苗研发速度远远跟不上病毒变异的速度。属于RNA病毒的SARS-CoV-2病毒变异速度更快。人们在研发SARS-CoV-2疫苗开始所选择的针对棘突蛋白（Spike protein）的特异性表位，在12-18个月的疫苗人体试验和审批过程中，不可能保持稳定不变。目前疫情才发生8、9个月，已经检测出Spike刺突蛋白有变异的毒株，其传播速度更快、感染力更强。

 

 

其次，RNA病毒表面抗原蛋白存在的大量糖基化位点，蛋白被不同糖链所修饰后，就像得到“伪装”一样，使得病毒可以骗过人体的免疫系统，而成功地存活。HIV的包膜蛋白gp120有30个糖基化位点，堪称“高度糖基化”，成为导致其疫苗研发迟迟无法成功的重要原因之一。而新冠病毒的棘突蛋白三聚体表面至少有66个糖基化位点。牛津大学糖生物学研究所所长Raymond Dwek教授认为，新冠病毒存在着的这么大量的糖基化位点，意味着研究出有效的SARS-CoV-2 疫苗极难实现。

 

 

另外，安全性方面也存在很大忧虑。事实证明，多个RNA病毒疫苗都出现过抗体依赖性免疫加强反应（Antibody-dependent enhancement，简称ADE）所导致的致命性不良反应，使得疫苗不但不能起到人们所期待的保护作用，反而成为复杂病毒的帮凶。疫苗产生的人体抗体不仅无法中和病毒，而是与病毒结合，加强病毒复制或感染能力，导致感染者病情加重。

 

几十年来，爱滋病、登革热、SARS、MERS等病毒疫苗的研发，大多都败在ADE上，500亿美元的投入不仅打了水漂，还造成了不少疫苗接种者的伤害甚至死亡。

 

目前全世界在研的160多种新冠疫苗，已有9种进入III期临床，中国和美国各3种。中国疫苗III期临床的志愿者，分布在115个国家。

一些疫苗开发项目盲目冒进，或跳过动物实验直接上人体，或不做III期临床试验而直接上市，或违规省略应该严谨观察的ADE毒理试验，等等做法不一而足。而且目前新冠疫苗的ADE效应已经初现，盲目冒进开发给人们带来的安全性隐患令许多业内人士甚为担忧。

 

另外，SARS-CoV-2病毒对人体细胞存在多重复杂的感染致病机制，针对其中某一个简单的抗原来激发抗体反应，恐怕难以成功克制这一超级复杂病毒。（待续）